原辅料、包材中国药物主文件DMF注册备案制度详解

    中国自2017年加入ICH（人用药品技术要求国际协调会）以来，药品审评审批制度进行了实质性改革，其中一项改革是改变原料药、药用辅料和药包材（以下将这三种制成药品的材料统称为原药包材）的审评审批制度。

中国原辅料审批制度沿革：

2016年8月10日前，我国原辅包产品实行分审评审批制管理，企业需先申请原辅包产品登记，取得生产或进口许可证后方可生产或进口。

2016年8月10日，原国家食品药品监督管理总局发布《药用辅料、药包材与药品成品联合审评审批办法》（2016年第134号）1 。自此，药用辅料和药包材生产企业需向食品药品监督管理总局提交药品主文件（DMF）进行格式审查。在药品注册申请提交后，药用辅料和药包材将随药品成品一起接受技术审查。原料药注册制度保持不变。

2017年11月30日，国家食品药品监督管理总局发布《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批制度的公告》（2017年第146号）2，将原料药纳入审评审批范围。此外，药品审评中心（CDE）推出原辅料DMF网上备案系统。

2019年7月，在国家食品药品监督管理局基础上组建的国家药品监督管理局发布了《关于完善药品关联审评审批和监管工作的公告》（2019年第56号）3。该通知目前适用于原辅材料监管。

2020 年 4 月，国家药品监督管理局发布《化学原料药、药用辅料和药包材关联审评审批管理规定》征求意见稿。4虽然该征求意见稿尚未生效，但为未来原辅料管理规定了更多细节。

注册管理主管部门以及职责：

国家药品管理局（NMPA）

（一）  制定原辅料审查、批准和监督管理规定；

（二）  按要求组织原辅包生产现场检查和产品检测。

药品审评中心（CDE）

（1） 建立原辅材料产品DMF备案平台及数据库；

（2） DMF受理、DMF格式审查、DMF号发放、相关原辅材料及成品的技术审评。

省级药品监管部门：

（1）隶属于国家药品监督管理局；

（2） 负责地方行政区域内原辅料生产企业的日常监督管理。

生产企业的义务：

1） 药品上市许可持有人（MAH）对药品质量承担主体责任，应当根据药品质量要求选用原辅包，并对原辅包生产企业的质量管理体系进行审计，确保原辅包符合医用要求。

2） 原辅包生产企业 有义务在药审中心平台备案其产品的DMF文件并更新备案信息。境外原辅包生产企业可通过中国第三方代理机构或其 常驻中国代表机构提交备案文件。所有文件必须使用中文。境外原辅包申请人及其代理机构应对备案信息的真实性和完整性承担责任。

4. 原辅材料产品DMF备案：监管要求

4.1. DMF备案范围

DMF备案要求适用于在中国开发、生产、进口或使用的原辅材料。

2020年4月30日，药审中心发布《原料药、药用辅料和药包材关联审评审批管理规定》征求意见稿，其中对DMF备案提出了新的要求（尚未实施）：

4.2. DMF备案说明

（1）原辅包生产企业或其代理人应当在药审中心网上备案平台上报送DMF文件，并向药品上市许可持有人（即药品注册申请人）提供DMF编号及授权委托书。药品上市许可持有人应当凭原辅包的DMF编号提交成品药注册申请。

（2）对于因特殊原因无法备案DMF的原辅材料制造商，上市许可持有人可以将原辅材料制造商的研究信息纳入药品注册申请中一并提交。

（3）仿制药原料药在完成DMF备案后，可以单独申请审批，不再与成品药关联。

（4）对于已在食品药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料，无需进行DMF备案（国家药监局在2019年第56号公告 中提供了豁免名单）。药品申请人应当在注册申请资料中列出此类辅料及其基本信息。

4.3. 仅部分DMF信息将公开

所有提交的技术资料将由药品监管机构保密。仅以下信息将在备案平台上公开：

DMF 备案号

产品名称

制造商名称（如适用，还包括代理商名称）

生产基地地址

如果是国产产品或进口产品

DMF 备案状态（“A”或“I”）

包裹信息；

产品规格；

DMF更新时间及其他必要信息

*AEP备案状态：

对符合以下情况之一的原辅材料，药审中心应当将相关信息传输至备案平台，并给予备案编号，备案状态标记为“A”： 

1）许可证到期日期不早于2017年11月27日的API；

2）已经受理、审评并批准的原料药（包括按照原国家食品药品监督管理局第38号公告审查的技术转让申请

3）已受理并审评的药用辅料和药包材；

4）已获得许可的药用辅料。

5）许可证有效期不早于2016年8月10日的药包材。

此外，仿制药原料药在DMF备案后，可以单独申请审评审批，已通过审评审批的原料药，备案状态标记为“A”，尚未通过审评审批的原料药，备案状态标记为“I”。

4.4. DMF备案后的年度报告

1）提交者：

国内AEP生产企业；

海外AEP生产商及其代理商。

2）提交时间：自DMF备案完成之日起，每12个月内提交一次年度报告

3）报告内容：年度报告应列出产品所做的所有变更，总结变更的要点并说明相应12个月内所有新的授权情况。

根据《化学原料药、药用辅料和药包材关联审评审批管理规定（征求意见稿）》要求，对于未按时提交年度报告的原辅料生产企业，药审中心很可能不再发放DMF备案编号。

5. 新联合审批制度的影响：

1） 原辅料上市时间大幅缩短。过去原辅料生产商需要数年时间才能获得许可证，但现在他们通常可以在4至6个月内完成DMF备案。备案的原辅料可以立即提供给药品公司进行研发，这样原辅料生产商和药品申请人可以更快地建立合作关系。此外，现在药品的审评审批时间缩短了，因此作为药品一部分的原辅料可以比以前更快地进入市场。

2） 药品制造商拥有更广泛的原辅材料选择，因为他们不再需要在已认证的原辅材料中进行选择。

3）药审中心网上平台上可以展示已备案的原辅材料清单信息，方便药品生产企业联系合适的原辅材料清单生产企业、选择相应的原辅材料清单产品。

6.中美欧原辅包DMF注册管理制度对比：

7.对制药公司的建议：

（1）药品申请人应当与原药包生产企业建立深度合作关系，及时掌握原药包质量变化情况，及时评估变化对药品产品的影响，降低原药包质量问题带来的风险。

药品上市许可后，申请人（MAH）应当加强对原辅包生产企业的日常监督和稽核，确保药品质量和生产的稳定性、可持续性。

（2） 药企zuihao成立专门的审核小组，对原辅料生产企业的质量控制体系和具体产品的信息进行审核，也可以将这部分工作外包给专业的第三方机构。

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